近期，广医有关科研团队在Nature等国际重要科技期刊发表一系列成果。

Nature发表附属妇女儿童医疗中心科研团队研究成果

近日，广州出生队列以The Born in Guangzhou Cohort Study Enables Generational Genetic Discoveries为题在Nature杂志上发布了一项关于健康在母婴两代间传递的开创性研究成果，揭开了遗传差异和宫内秘境对子代健康影响的神秘面纱。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心邱琇和夏慧敏为论文通讯作者。

广州出生队列（The Born in Guangzhou Cohort Study, BIGCS）是中国大型普通人群亲子前瞻性队列，是目前全国入组人数最多、随访管理完善的出生队列，达到国际一流的运营管理水平。截至 2023 年底，已入组家庭数超过5.8万个，生物样本库累计入库超过290万人份，实现全流程信息化管理。

BIGCS对参与家庭从孕期到子代出生开展长期纵向观察，获取母体孕期、分娩期、分娩后以及子代儿童期（从出生到18岁）多个时点的流行病学信息、表型和临床评估信息及生物样本。

团队利用1406个母子对，描绘了母婴之间的遗传差异，创新性地建立了母子健康传递中各种效应的分离方法，从而清晰地剥离了宫内环境和胎儿自身因素对胎儿生长发育的可能因果效应。此外，团队还根据家庭语言信息刻画了BIGCS人群的精细遗传结构，揭示了基因组与语言群体之间紧密的联系。

此研究为健康的代际传递提供了新的范式和方法学支撑，揭示了母体和生命早期重要表型之间的环境与遗传关联，为研究子宫内暴露、遗传和早期生活经历之间相互作用，及其塑造长期健康的机制奠定了关键技术基础。随着进一步研究拓展，将更深入和全面地分析生命早期一系列环境和遗传因素的复杂相互作用，以及它们在影响出生结局以及儿童期和成年期健康方面的时间窗及作用机制。

陈琳教授团队发现全新的实体肿瘤治疗方案

近日，广州医科大学－中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院陈琳课题组在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为An EBV-related CD4 TCR immunotherapy inhibits tumor growth in an HLA-DP5+ nasopharyngeal cancer mouse model的论文。通过利用一种名为TCR135-T细胞的工程化免疫细胞疗法能够为EBV相关鼻咽癌患者提供新的治疗策略，该成果具有较强的转化应用前景。陈琳教授团队正在研究将该种治疗方案扩展到更多种类实体瘤之中。

在该研究中，陈琳教授团队首先通过质谱分析肿瘤患者免疫细胞样本，利用人工智能算法，鉴定出由HLA-DP5天然加工并呈递的肽EBNA1567-581；团队基于内部开发的TCR鉴定分离平台，成功制备了一种具有高功能亲和力的CD4 TCR——TCR135，这是一种可以在CD4+和CD8+ T细胞中起作用并识别HLA-DP5限制性EBNA1567-581的TCR;在功能验证过程中，团队发现TCR135转导的T细胞（TCR135-T）能非常显著地抑制鼻咽肿瘤的生长；进一步分析其机制在于，直接识别肿瘤细胞呈递的EBNA1后直接杀伤HLA-DP5+EBNA1+肿瘤细胞，同时间接识别抗原呈递细胞呈递的EBNA1后间接杀伤HLA-DP5阴性肿瘤细胞。

此外，该研究还发现62%的鼻咽癌患者肿瘤细胞上HLA-DP表达为50%—100%，表明鼻咽癌非常适合CD4 TCR-T治疗。该研究也利用鼻咽癌类器官模型验证了TCR135-T的杀伤功能。这些发现提示TCR135可能为HLA-DP5+患者的EBV相关鼻咽癌免疫治疗提供新的策略。

广州医科大学－中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院陈琳教授、河南省肿瘤医院王子兵主任和李红乐主任为该论文的共同通讯作者。广州医科大学－中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院学生王晨玮、陈洁雯和李敬尧为共同第一作者。

附属市八医院李凌华教授团队发现血栓形成新机制

2月23日，广州医科大学附属市八医院李凌华教授团队与合作者中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡、任萌教授团队，中山大学附属第一医院李梓伦教授团队，广州海关技术中心戴俊教授团队，深圳技术大学黄炳顶教授团队以及国家超级计算广州中心卢宇彤教授团队等，在顶尖杂志《细胞·新陈代谢》（Cell Metabolism）上共同发表血栓形成机制研究论文Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1，揭示二甲基丁酰基肉碱（2-methylbutyrylcarnitine, 2MBC）这种肠道菌群衍生代谢产物，可能是衔接肠道菌群紊乱与高血栓风险的重要中间介质，是导致血栓风险升高的重要危险因素。该研究结果为防治血栓形成提供了新见解和潜在治疗靶标。

该研究首次报道了肠道菌群衍生代谢产物2MBC是一种新型体内促血栓物质，可能是代谢性疾病发生血栓并发症的潜在治疗新靶点，为该病的防治提供了新思路和治疗靶点。

中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡教授系该研究最后通讯作者，广州医科大学附属市八医院李凌华教授和中山大学孙逸仙纪念医院任萌教授为共同通讯作者。黄侃、李梓伦、何溪、戴俊、黄炳顶及师永霞为共同第一作者。该研究得到中山大学孙逸仙纪念医院严励教授，广州市妇女儿童医疗中心李芳教授，及中山大学计算机学院（国家超级计算广州中心）卢宇彤教授等的支持和指导。

黄鹏课题组揭示血红蛋白调控新机制

近日，广州医科大学－中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院黄鹏课题组和费城儿童医院Gerd Blobel课题组合作，在Blood杂志发表了题为Let-7 miRNAs repress HIC2 to regulate BCL11A transcription and hemoglobin switching的研究论文，发现了let-7 miRNA在成体细胞中通过抑制HIC2调控BCL11A和血红蛋白的分子机制。

BCL11A是胎儿血红珠蛋白的重要转录抑制因子之一。靶向抑制BCL11A蛋白能够重新激活胎儿血红珠蛋白的表达，是目前治疗β型地贫和镰刀型贫血的主要策略之一。研究团队的前期结果揭示HIC2是BCL11A的转录抑制因子。HIC2基因在个体发育过程中表达逐渐下调：在胎儿时期高表达，而在成体时期几乎不表达。本研究发现let-7 miRNA在成体细胞中通过转录后调控的方式抑制HIC2，从而在成体中上调BCL11A并抑制胎儿血红珠蛋白的表达。

广州医科大学－中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院黄鹏教授和费城儿童医院Gerd Blobel教授为该论文的共同通讯作者。

生命科学学院特聘教授范小英团队解析小鼠早期胚胎基因isoform 和单位点分辨率转座子的动态表达

2月16日，相关成果Single-cell analysis of isoform switching and transposable element expression during preimplantation embryonic development刊于PLoS Biology。该研究通过优化单细胞全长转录本测序技术实现转录本和位点分辨率 TE 元件的定量分析，揭示了isoform switch以及TE对于早期胚胎发育合子基因激活的重要作用。该成果显著加深了对早期胚胎基因转录调控的理解，为进一步揭示胚胎早期发育的分子机制提供新参考。范小英为该文通讯作者，我校为第一完成单位。

郭伟圣团队为血管支架涂层药物的设计提供新思路

目前，植入药物缓释支架是临床广泛采用的策略，用于预防血管成形术后的血管再狭窄。然而，支架涂层药物如紫杉醇和雷帕霉素不仅抑制了新生内膜增殖，还会抑制血管内皮再生，导致患者术后5到10年内支架内再狭窄的发生率达到5%至10%。

为了解决上述挑战，作者开发了一种调控动脉重塑的集成化水凝胶（Cur-NO-Gel）。作者首先制备了一种能够在β-半乳糖苷酶催化下释放一氧化氮（NO）的多肽成胶因子，然后在制备水凝胶时封装姜黄素，制备了Cur-NO-Gel。Cur-NO-Gel结合了NO的舒张血管效应和姜黄素抑制新生内膜并保护内皮的功能，通过三种途径抑制血管成形术后的血管狭窄（促进内皮细胞再生、抑制血管内膜增生、改善收缩性重塑）。

2月11日，该研究在Advanced Science上发表，题为An Integrated Arterial Remodeling Hydrogel for Preventing Restenosis After Angioplasty。广州医科大学郭伟圣教授为第一通讯作者，广州医科大学是第一通讯单位。

Cur-NO-Gel抑制血管成形术后血管狭窄示意图

公共卫生学院唐杰团队探讨亲子分离对青少年攻击行为及其亚型发展的影响

2月8日，相关成果Labor Migration of Parents and Aggression Among Their Offspring in China 刊于JAMA Network Open。该研究利用我国五省份大样本青少年人群（n=15301），首次探讨了亲子分离对青少年攻击行为及其亚型发展的影响，结果显示童年期亲子分离，尤其是父子分离或双亲与子代分离，会增加青少年总攻击行为和物理攻击性行为的风险，首次亲子分离发生在学龄期（6-10）或青春期（10 岁后）相对于学龄前期（6 岁前）风险更大。该成果为我国青少年儿童心理问题干预和流动人口政策优化提供了新依据。马颖、李艳琪、谢心怡、张羿为该文并列第一作者，唐杰为通讯作者。

赵军锋、胡隆团队在国际上率先实现以无保护氨基酸为原料的多肽合成

2月5日，相关成果Inverse Peptide Synthesis Using Transient Protected Amino Acids刊于Journal of the American Chemical Society团队利用原创的炔酰胺缩合试剂，通过现场保护策略间接实现了以无保护氨基酸来合成多肽，破解了困扰多肽合成领域 60 多年的难题。Science 杂志新闻评论以A New Way to Synthesize Peptide为题对该成果进行了报道，称赞该策略大幅缩短了反应步骤，减少了纯化操作，显著提高了多肽合成的步骤经济性与原子经济性。刘涛为该文第一作者，赵军锋为通讯作者。

钟南山、杨子峰团队成果刊于《柳叶刀》子刊

团队与浙江大学医学院附属第一医院、广东省中医院、中南大学等单位合作，开展了一项昂拉地韦（Onradivir）治疗成年急性无并发症甲型流感感染的多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床 II 期试验，研究结果Efficacy and safety of onradivir in adults with acute uncomplicated influenza A infection: a multi-center,double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial近期刊于《柳叶刀》子刊The Lancet Infectious Diseases。目前，昂拉地韦已提交新药上市审批（NDA）并获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，有望成为全球首个抗甲流治疗的 PB2 新药，为应对重大公共卫生事件提供新的治疗选择。

杨子峰、李征途、占扬清、林正诗、方中豪等为该文并列第一作者，钟南山院士为通讯作者。

赵金存团队合作解析新冠变异株抗原保守表位并开发高效超广谱中和抗体

1月29日，团队与博安生物、南方科技大学、中国食品药品检定研究院合作研究成果 Identification of a highly conserved neutralizing epitope within the RBD region of diverse SARS-CoV-2 variants刊于Nature Communications。该研究利用抗体人源化小鼠和噬菌体展示平台获得多株超广谱中和抗体，其中 BA7535抗体可广泛高效中和目前已发现的大部分变异毒株及亚型分支（包括早期参考毒株至最新流行株），结构分析表明其结合表位位于 RBD 区的保守位点，且避免了大部分毒株的变异热点，体内研究显示该表位特异性抗体单独使用或与其他抗体联合使用均可以实现高效保护。王延群为该文第一作者，赵金存为共同通讯作者。

附五院特聘教授郭明岳团队发现人类类囊胚的自发形成现象

1月22日，相关成果Self-renewing human naïve pluripotent stem cells dedifferentiate in 3D culture and form blastoids  spontaneously刊于Nature Communications。该研究发现，人类原始态多能干细胞在多能性维持的培养基和3D培养中即可高效自发组装（spontaneously organize）为类囊胚结构子，这与之前报道的所有人类诱导型类囊胚的构建方法存在本质区别。进一步研究发现 3D 培养本身即可诱导细胞聚合中的部分细胞去分化，进而再分化为滋养外胚层样细胞，使得 3D 培养的细胞聚合结构腔化形成类囊胚结构。郭明岳为该文第一作者和共同通讯作者，我校为第一完成单位。

赵金存团队提出了新冠动物模型未来可能的发展方向

1月18日，广州医科大学附属第一医院/呼吸疾病全国重点实验室赵金存教授团队在Nature·Cellular & Molecular Immunology发表了SARS-CoV-2 immunity in animal models综述文章，系统综述了新冠动物模型的研究现状，评价了不同模型在新冠研究中的应用特点，并根据目前针对新冠病毒的免疫学研究现状及研究局限，提出了新冠动物模型未来可能的发展方向。同时首次将新冠感染的动物和病人的肺部转录组数据进行整合分析，发现新冠病毒小鼠适应株感染小鼠模型能更好地模拟新冠重症肺炎患者的肺部转录组特征。

孙静教授、赵金存教授及肇静娴教授为本文共同通讯作者。陈钊博士、袁耀昌博士、胡庆涛副教授及朱爱如博士为本文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、广州国家实验室重大项目、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、呼吸系统疾病全国重点实验室项目和广东省钟南山医学基金会等多个项目的支持。

李磊团队揭示人类着床前胚胎发育阻滞伴随合子基因组激活的调控机制

1月18日，附三院李磊团队与南方医科大学基础医学院李琳团队的合作研究成果Single-cell multi-omics profiling of human preimplantation embryos identifies cytoskeletal defects during embryonic arrest刊于Nature Cell Biology。该研究利用单细胞多组学技术，首次系统解析了散发型人类着床前发育阻滞胚胎中转录组、DNA 甲基化组及染色质可及性的重编程障碍，剖析了人类着床前胚胎发育阻滞的重要原因，揭示了人类合子基因组激活的关键调控因子及分子机制。该成果为提高人类体外受精胚胎的发育潜能提供了重要线索，为临床探索人类着床前胚胎发育异常相关疾病提供了新的研究思路。我校唐妮为该文并列第一作者，李磊为共同通讯作者。

李仕颖团队开发一种用于结直肠癌的新型自递送 PROTAC 纳米系统

1月18日，相关成果Chemotherapy-Enabled Colorectal Cancer Immunotherapy of Self-Delivery Nano-PROTACs by Inhibiting Tumor Glycolysis and Avoiding Adaptive Immune Resistance刊于Advanced Science。该研究针对结直肠癌的低免疫原性和免疫抑制性微环境，构建了无载体纳米蛋白水解靶向嵌合体（DdLD NPs）。该成果为安全高效的肿瘤化学免疫治疗提供新思路。赵林平为该文第一作者，李仕颖为通讯作者。

何建行教授团队，首次证实过度清扫淋巴结降低免疫治疗疗效

1月1日，外科学期刊International Journal of Surgery期刊在线发表了广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心何建行/梁文华教授团队联合上海市肺科医院、中山大学肿瘤防治中心、广东医科大学附属医院共4家中心在肺癌淋巴结清扫精准治疗领域的最新研究成果，题为Impact of Lymphadenectomy Extent on Immunotherapy Efficacy in Post-resectional Recurred Non-Small Cell Lung Cancer: A Multi-Institutional Retrospective Cohort Study的论文文章。广州医科大学附属第一医院何建行、梁文华教授、上海市肺科医院苏春霞教授为研究通讯作者。该研究为首个证实淋巴结清扫数量与免疫治疗疗效相关联的临床证据，为意向接受术后辅助免疫治疗的患者提供淋巴结清扫数量的依据。

本研究证实PD-1抑制剂用于术后复发NSCLC患者是有效的，与既往文献展示的一线免疫治疗晚期NSCLC的PFS相似。清扫淋巴结(DLN)计数≤16与术后复发NSCLC患者更差的免疫治疗相关。DLN≤16的免疫疗效获益在单药治疗、无辅助治疗、pN1、女性和肺鳞癌亚组中更为显著。保留高CD8+ Tcm比例的淋巴结与更好的免疫治疗疗效相关。